抗体药物产业技术创新战略联盟自获得科技部联盟试点后，以加快我国抗体药物发展、赶超世界先进水平为目标，以满足我国老百姓用药和医改需要为出发点，加快联盟发展。现将2012年年度总结报告如下：

　　一、2012年工作总结

　　在联盟试点期内，“形成一个链，捏紧一个拳，竞争促发展，运行与管理”，规范联盟建设，加快中国抗体药物的快速发展。

　　1、形成一个“链”

　　中国抗体药物由于起步较晚，比欧美发达国家落后许多。我们清楚的认识到：在抗体药物领域中国没有“航母”，但可以有“联合舰队”。这个“舰队”就是抗体药物上中下游的一条完整的技术创新链。

　　在这根链上，由军事医学科学院三所、八所、北京生物制品所、解放军总医院、国家抗体中心开展新靶点发现药物设计研究，由上海张江生物、迪赛诺、北京天广实等开展培养条件优化、关键原材料研发，由中信国健、海正药业、哈药集团、华药集团、迪赛诺制药、北京天广实等开展大规模培养技术、大规模蛋白纯化、质量控制和高效表达载体的研发，由国家抗体中心、 张江生物、解放军总医院开展抗体临床前、临床研究，由中信国健、海正、哈药、华药、迪赛诺等开展生产线建设和商业化生产。

　　从而很好地起到联盟与协同推进的作用，形成了基础良好，团队强大，功能完全，技术完整，优势互补，协同互助，目标明确，责任清晰的技术创新链。

　　2、捏紧一个“拳”

　　联盟的这个“拳”就是技术创新。联盟的主要任务就是组织全体成员围绕产业开展创新工作。

　　一抓技术平台建设

　　在已建立国家抗体药物工程中心、抗体药物研制国家重点实验室、抗体药物国家重点实验室、肿瘤靶向治疗和抗体药物教育部重点实验室、抗体药物浙江省工程研究中心、上海抗体药物国家工程研究中心的基础上，重点抓创新平台建设，包括抗体人源化改造技术平台、人源抗体制备技术平台、全人抗体设计技术平台、抗体高效表达技术平台、哺乳动物细胞大规模发酵技术平台、大规模分离纯化技术平台、质量分析技术和制剂技术平台等，为抗体药物开发奠定基础，为人才引进筑起鹊“巢”。

　　二抓关键共性技术突破

　　重点围绕以下十大关键共性技术开展研究：

　　(1)抗体库、抗体筛选和抗体结构分析技术体系。初级库库容 3.6×107，工作库库容 1.8×1011。进一步完善针对疾病相关靶标(Her2、EGFR、TNF、CD20、BLyS等)高通量制备、筛选抗体技术，获得了一系列功能性抗体。建立了高通量筛选、抗体快速类型转换和瞬时表达、基于计算机辅助设计的抗体人源化和抗体体外亲和力成熟关键技术，依托上述技术开展了VEGF、IFN-a1b等靶标的治疗性抗体研究，均获得了亲和力小于1nM的具有治疗价值的抗体。

　　(2)抗体人源化改造技术。建立新的抗体人源化技术，实现抗体的人源化、高稳定性、特异效应功能。全人抗体改造技术将计算机辅助分子设计和虚拟筛选方法与抗体结构信息、抗体构象特征有机结合提出了“新型人源抗体分子合理设计”的理念，并建立了相应的设计流程。

　　(3)建立了基于大容量全合成人抗体库的人抗体制备技术。从抗原抗体相互作用立体结构信息，抗体人源化改造、抗体分子设计、靶向抗体库，以及大容量抗体库，构建人源化及全人抗体。

　　(4)细胞构建、重组和优化关键技术体系建立。完成了抗CD20新型抗体稳定细胞株的构建、优化和抗Her2抗体MIL5稳定细胞株的构建、优化。

　　(5)无血清培养基和重组蛋白A亲和层析介质研制关键技术体系。自主开发新型、个体化培养基，应用研制的个体化细胞培养基，存活细胞密度高于8×106 细胞/ml，确立了批次3000-5000L规模的无血清无动物成分培养基生产工艺，自主开发了高效重组蛋白A亲和层析填料实现其规模化生产。

　　(6)建立针对传染性和感染性疾病抗体的体内外评价关键技术体系。包括抗狂犬病毒中和抗体评价方法，抗呼吸道合胞病毒(RSV)中和抗体评价方法，对不可分型流感嗜血杆菌保护性抗原进行筛选。

　　(7)抗体化学偶联物及抗体力达霉素重组融合蛋白关键技术体系。初步掌握了“两步法”耦联工艺，制备了aHer2-DM1样品，并完成了活性测试，正在开发“一步法”的新型耦联工艺。抗体力达霉素重组融合蛋白的技术平台已建立。

　　(8)建立高通量固相、液相，细胞等筛选技术。针对HER2、VEGF、CD20等12个靶点获得19株功能抗体。

　　(9)建立工艺流程的集成优化关键技术体系。进行整个工艺流程的集成优化(integrated optimization)，实现整个工艺过程的管道化、自动化和封闭化，达到了大规模细胞培养生产重组抗体药物的智能化水平。

　　(10)建立哺乳动物细胞高效大规模培养技术体系。构建了2套具有自主知识产权的抗体表达系统。(1)定点、可扩增的抗体高效表达系统，利用该系统针对12个靶点获得14株具有开发前景的抗体稳定表达细胞系;(2)基于DNA物理结构的非扩增抗体真核高效表达系统，利用该系统，规模培养达到0.5～5g/L的国际先进水平，规模达到8000L/年。

　　三抓新药开发

　　以生物仿制药为基础，加快国际上已上市的抗体药物的研发，以满足国内临床需要，降低老百姓医疗费用。

　　以国际前沿的新靶点、新结构、新用途开发新药。

　　以国际先进技术开发新药，特别是利用抗体化学偶联物关键技术开发ADC新药、利用糖基化改造开发新药。

　　四抓产业化推进

　　开展大品种改造;开展中试生产线建设，提高中试生产能力;开展大规模生产线建设，提高我国生产能力。

　　3、竞争促发展

　　(1)对联盟内竞争与合作的认识

　　联盟的发展，需要合作，更需要竞争。

　　联盟内部需要合作，无可非议。这种合作，一是共同围绕我国抗体产业的发展进行共同研究、共同探讨、共同谋划的合作。二是相互之间有偿代工、委托研究等方面的合作。三是成果转让、共同开发的合作。合作方式：优惠优先服务，共同合作研究，产学研结合和知识产权分享。

　　但更需要竞争。联盟成员是现实社会成员，是企业或事业单位的利益主体。各成员单位由于法人主体的不同，利益关系的不同，各联盟成员之间势必存在着同行竞争。这种竞争，是良性的竞争。正是有了这种竞争，才推进着行业的发展，推进着我国抗体事业的发展，应该值得提倡。

　　(2)成果转化与服务产业发展

　　首重，点抓了无血清、化学成分确定性培养基成果转化与服务产业发工作。北京天广实生物技术有限公司开发了具有自主知识产权MaxEsspressionTM的系列培养基的基础上，近一步开发适用于多种宿主细胞的培养基，(包括种子放大培养基、生产培养基和流加培养基)。将现有干粉培养基生产的批次球磨工艺升级换代到连续式的针磨工艺，扩大干粉培养基的生产能力，达到设计年产能干粉培养基10,000公斤(可配置液体培养基约700,000升)，液体培养基5000升。除为抗体药物产业化公共服务中试平台提供配套支撑外，以低于进口产品的价格对外销售高质量的商业化培养基，并针对联盟内的用户提供培养基特异性优化的技术和生产服务。目前，该产品已经在天广实100升规模和浙江海正药业300升细胞培养规模的中试生产中成功应用于多个抗体品种的生产。已经与浙江海正药业和山东齐鲁制药签订了长期的培养基优化技术服务和干粉培养基订购合同。

　　其次，抓对外提供公共技术服务。军事医学科学院、北京天广实公司利用现有技术平台，针对国内企业产业化技术能力不足的瓶颈，提供一系列的抗体药物产业化技术服务，包括：1.新型抗体的构建、筛选、人源化与功能评价;2.高表达稳定细胞系构建、细胞培养、蛋白纯化生产工艺优化;3.化学成分确定培养基特异性优化和生产;4.分析质控方法的建立与验证、制剂开发与稳定性研究;5.非GMP100-500L规模临床前样品委托生产。主要开展的技术服务包括：德国Inflax公司(aC5A抗体人源化)、军事医学科学院(新型aHer2抗体TGHF委托中试生产、蓖麻毒素抗体工艺开发与中试生产等。

　　第三，抓新药成果转化。主要包括天广实公司把技术成果转让给联盟内的成员或第三方。如转让给浙江海正药业(MIL40、MIL45抗体项目技术转让)、山东齐鲁制药(QL1209抗体项目技术转让、QL1207细胞株培养基优化与生产)、珠海丽珠(MIL5抗体项目技术转让)等，各项合同见附件。天广实公司对外提供的技术服务涵盖了抗体前期构建、临床前阶段项目转让(包括细胞系构建、工艺开发、分析制剂)、培养基特异性优化及生产和中试生产外包服务等产业化的不同阶段。抗体项目转让的接受方都是国内的大型药企，通过项目生产细胞株的转让从而带动了培养基的销售。

　　4、联盟的运行与管理

　　(1)联盟的运行机制

　　重点是建立“五大机制”。

　　投入机制：目前联盟成员的创新与产业化投入全部由自己承担。联盟秘书处的人员工资福利、日常办公管理费用由联盟承担单位承担。

　　信用机制：是联盟成员单位在联盟内所做到，并要求大家遵守的。

　　责任机制：联盟成员为完成联盟所交给的任务，都视为一种责任。

　　利益共享：在联盟内你做了事情，包括知识产权，就可获得对价的利益共享。

　　创新机制：在联盟内尊重创新、鼓励创新，优先获得项目支持优先获得成果转让，也就是说跟会员价一样可以优先使用。

　　(2)联盟的管理

　　承担单位海正药业全部落实了法人责任制。课题申报和立项中的组织指导，课题实施中的协调服务，资产和成果管理中的统筹开放，课题管理全过程中的支撑服务。

　　配套支撑条件做到了“四到位”，即配套资金全部到位、人员到位、研发设备设施、场所及公用工程、环保等配套到位，课题检查、考核与奖惩到位。

　　联盟成员实行任务分工、需求分解、共同创新、市场化承担费用和风险。联盟内部的合作，实现优势互补，资源共享，利用抗体中心的平台，开发各自的产品，但收取一定的费用。与联盟外部的合作，如哈药与浙江大学、哈尔滨医科大学、东北农业大学等品种开发、共建实验室、人才培养等。海正与华东理工大学合作开展大规模培养等。

　　(3)联盟的日常管理

　　本课题牵头单位，负责联盟有关事宜，分配专项经费，协调、监督整个课题的研究进展。联盟设立理事会、专家委员会和秘书处。

　　实行目标管理、经费管理及动态考评，确保课题实施。

　　每季一次书面总结，每半年一次联盟成员会议，每年度一次总结会。

　　(4)项目管理与考核机制

　　二、取得的主要成果及其水平

　　1、主要成果

　　(1)完成临床前研究到正在申请新药证书3个。

　　(2)完成候选药物、细胞株和新药评价6个。

　　(3)累计建立示范生产线7条(2×500L、 3×750L、2×3000L)，在建10条(2×2250L 、2×3000L、 6×5000L);建立中试生产线11条：3×200L、2×500L、5×300L和1条一次性袋式激流细胞反应器。

　　(4)突破了10项关键技术，建立了高效哺乳动物细胞表达系统技术，抗体细胞表达量突破3g/L。

　　(5)完成益赛普大品种改造，产能提高300%以上。

　　(6)开发具有自主知识产权的培养并已开始投入商业化运作。

　　(7)完成对外提供服务10项。

　　2、对战略性新兴产业发展的作用和影响

　　(1)推动战略性新兴产业发展

　　正在开发30多个抗体药物，其中正在申请新药证书3个，这批抗体药物开发成功，将对我国发展战略性新兴产业的发展，加快转变经济发展方式起到巨大的推动作用，全面提升我国抗体药物的国际竞争力，为老百姓提供优质、价廉的生物药。

　　(2)实施自主原创新药

　　一批具有自主知识产权的原创性抗体药，如全人源抗EGFR中和抗体 、全人源抗INFa中和抗体、HF等。

　　(3)产能规模大幅度提升

　　目前已经建成和在建的动物细胞发酵罐达到5万L，比3年前增加了16倍，为我国抗体药物产业化发展奠定了扎实的基础。

　　(4)突破一批关键共性技术

　　突破了10项从研究到产业化的关键共性技术，缩短了与国外的差距。

　　三、存在的困难与问题

　　1、抗体药物的研发与产业化成本太高，“烧”钱太利害，联盟成员单位难以承受。

　　目前抗体药物开发与中试、产业化的成本估算(见下表)

　　2、抗体药物审批周期太长。

　　三、2013年工作计划

　　1、严格按科技部的要求，加强联盟建设和管理。加强制度建设，制定和完善联盟发展的各项规章制度。建立联盟网站。定期或不定期召开联盟理事会、专家委员会会议，研究联盟发展重大事项。定期检查、督促各课题按时完成。

　　2、加强联盟体制与机制创新，探索新的运行模式。主要是探索知识产权分配模式和经济共同体系利益模式。

　　3、加强联盟创新活动。重点是强化创新能力建设，突破一批关键共性技术，发展生物仿制药，加快创新药开发。

　　4、举办一次国际/国内“抗体药物发展战略与发展论坛”。

　　5、开展我国抗体药物发展战略与发展的调研与研讨，组织制定产业技术发展规划、路线图，为我国抗体药的发展提出建议。

　　6、加强人才的引进和培养。