联盟概述

　　通用名药物品种产业技术创新战略联盟于2009年4月由中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所发起，联合浙江海正药业、扬子江药业集团、石药集团以及原北药集团等国内医药研发领先机构和龙头制药企业共同组成。联盟旨在以通用名药物品种的产业技术创新为载体，以国家战略产业和区域支柱产业的技术创新需求为导向，以企业为主体，以多样化、多层次的自主研发与开放合作创新相结合，以形成制药企业产业核心竞争力为目标，围绕产业技术创新链，运用市场机制集聚创新资源，实现企业、大学和科研机构等在战略层面有效结合，共同突破产业发展的技术瓶颈，提升我国制药产业整体水平。联盟以中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所为理事长单位，以联盟内企业的发展需求和各方的共同利益为基础、以通用名药物重大品种产业技术创新为目标、以具有法律约束力的契约为保障，联合研发、优势互补、利益共享、风险共担。

　　联盟成立之初，即确定了联盟的长期目标：通过长期的合作，形成较为完善的联盟运作长效机制和对产业升级有主导作用的产学研平台，同时不断攻克制约非专利药物原料药制造产业发展的工艺关键技术、核心技术和共性技术，获取相应自主知识产权，形成具有国际竞争力的自主品牌，以及系列核心技术标准，直接提升联盟内企业的产业核心竞争力。近期目标主要是抓住“重磅炸弹”级专利药物过期的契机，针对通用名药物产业工艺研究中的关键技术、共性技术开展联盟创新活动的选题与创新，在科学选择的基础上，联盟确定若干个对行业发展有重要意义的行业关键技术、共性技术项目，重点开发10个近年内专利过期的重大药物品种的产业化研究，同时整合联盟内部资源，积极申报承担或参与国家或省重大、重点研发项目，提升联盟的创新能力与产业水平。

　　本联盟于2012年4月被国家科技部(国科发体[2012]293号)确定为国家产业技术创新战略联盟之一。

　　2013年工作要点

　　2013年联盟的工作要点主要是两方面内容：首先是延续联盟建立之初确立的10个重大通用名药物品种的产业创新研究。当前，全球医药市场将迎来制药史上专利药品到期最多的时期，大量疗效好、消费市场稳定的“重磅炸弹”的药物即将过期。到2015年，国际前十大制药公司共有545亿美元销售额的专利药过期，全球专利药过期共计820亿美元。这些“重磅炸弹”药物涉及中国十大疾病领域，如心脑血管、癌症、糖尿病等，市场份额巨大。根据国际、国内市场需求情况以及国内相关品种产业化开发的进展情况，选定阿托伐他汀、氯吡格雷、埃索美拉唑、喹硫平、奥氮平、吉西他滨、瑞舒伐他汀、普瑞巴林、利奈唑酮、伊马替尼等10个专利过期或即将过期的重大药物品种进行产业化研究，在产业化的研究过程中重点解决生产效率和环境保护，提高生产效率、降低生产成本，以确保我国制药企业的长期稳定的国际竞争力。其次，开展我国通用名药物发展的战略研究，主要针对我国通用名药发展的市场准入制度、产业结构、研制水平、国际化水平、价格与支付机制等问题开展研究，通过对我国通用名药的发展现状和发展路径的分析，提出完善现行法规政策的思路和建议，促进我国通用名药事业的发展。本年度主要聚焦在“高端制剂国际化”，重点对该领域当前存在的关键问题进行诊断分析，提出关于促进我国通用名药物高端制剂进入国际市场的若干技术瓶颈及突破制约的建议。

　　2013年工作主要成果

　　2012年度联盟的工作成果主要包括以下两方面：

　　1、 通用名药物重大品种创新研究进展顺利

　　联盟建立之初确立了阿托伐他汀、氯吡格雷、埃索美拉唑、喹硫平、奥氮平、吉西他滨、瑞舒伐他汀、普瑞巴林、利奈只唑酮、伊马替尼等10个专利过期或即将过期的重大药物品种进行产业化研究。该项创新活动受到了国家“重大新药创制”科技重大专项的支持(课题编号2011ZX09203-002)，由海正药业牵头开展研究。目前课题研究进展顺利，其中：

　　主要突破了阿托伐他汀钙、喹硫平、孟鲁司特产业化生产研究方面的3个关键技术：手性侧链A8的化学-酶法合成路线、喹硫平或其可用盐的制备方法(专利)、孟鲁司特钠中间体及孟鲁司特钠的合成方法(专利)。

　　手性侧链A8的化学-酶法合成路线：经过对阿托伐他汀手性侧链A8的多条酶法工艺路线的研究，明确了以4-氯乙酰乙酸乙酯为起始物料的手性侧链A8的化学-酶法合成路线研究，建立了完备的A8化学-酶法制备的生物催化与产品偶联分离的工艺技术。我们对整个工艺进行了详尽的研究，特别是酶法工艺与化学工艺的顺利衔接，使得酶法与化学步骤完美契合，这样不仅大幅度的降低了成本，且是一条绿色工艺，大大减少了有机溶剂及试剂的使用，适合工业化放大生产。同时根据生产放大的要求，我们对A8化学-酶法步骤建立了相应的分析中控方法，使得每步中间体的反应过程及质量均可有效控制，对杂质也进行了详细研究，这样为该产品的产业化奠定了坚实的基础。A8的化学-酶法工艺路线基本定型，基于本技术的整体工艺已完成产业化中试放大，基于中试结果的生产线建设正在筹备之中。根据三批批量50kg 的A8的试生产，其总收率平均达到75%左右;产品ee值达到99%;工艺收率比化学法提高6.7%，原料成本降低32%，工艺简单稳定，适合放大生产。

　　喹硫平或其可用盐的制备方法：本核心专利技术提供了供了一条以金属钛的烷氧基化合物Ti(OR)4为缩合剂，通过分子内的缩合反应来制备喹硫平或其药用可接受的富马酸盐的方法.该技术可以避开富马酸喹硫平其他相关合成工艺专利对该专项顺利实施带来的知识产权问题。该专利工艺减少了喹硫平合成工艺中原材料的使用，在胺化、成盐和重结晶阶段都有创新，可直接得到杂质含量<0.1%的产品。

　　孟鲁司特钠中间体及孟鲁司特钠的合成方法：该技术研发的核心瓶颈和主要技术难点在于探索中间体2-(2-3-(3-2(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇的方法，该方法在研发前期投入很大精力，之前合成方法均要采用剧毒且昂贵的重金属做催化剂，2010年美国耶鲁大学教授Robert H. Carbtree在Green Chemistry，2010,12,1362-1364报道利用苄二级醇在氢氧化钾或氢氧化钠作用下在苄基醇的β位发生良好的烷基化反应，而且该反应不需要剧毒、昂贵的重金属做催化剂，收率良好。在运用该文献成果于孟鲁司特钠中间体的合成上，出现很多杂质，经过后续的多次优化，才成功获得专利方法。能为精神病患者提供价廉、质量好的药物，以低成本制造可以实现好药低价的目的，使得老百姓受益。通过酶法生物催化改进阿托伐他汀生产工艺对减少“三废”排放，实现EHS一体化管理，具有重大意义，符合国家环保要求。同时，生物催化法的技术、高效绿色合成技术具有辐射示范的重要意义，并最终使得老百姓真正受益。

　　通过对瑞舒伐他汀钙合成工艺和晶型研究，开发了直接制备钙盐的新工艺，成功制备出无定型瑞舒伐他汀钙，产品质量稳定，规避了原研药的晶型专利，取得了原料药生产批件。研发的瑞舒伐他汀钙片采用粉末直接压片工艺，工艺过程简单，不受湿、热影响，产品质量稳定性好，批间重现性好，产业化程度高;选择了应用最广泛，且服用非常方便的口服给药剂型，同时对片芯进行薄膜包衣，即提高了产品稳定性，也更易于为患者接受。

　　通过硫酸氢氯吡格雷工艺研究，严格控制拆分条件，使拆分过程制备出来的中间体氯吡格雷樟脑磺酸盐收率和纯度均有提高，从而保证了终产品的质量;开发了制备硫酸氯吡格雷Ⅰ晶型的新方法，制备了稳定的硫酸氯吡格雷Ⅰ晶型，取得了原料药生产批件。建立粉末直接压片制备硫酸氢氯吡格雷片的生产技术，使用微晶纤维素和甘露醇等多功能辅料，改善片剂成型性，增加片剂硬度，提高片芯质量，为包衣质量奠定基础，同时加快药物的溶出，该法具有工艺简单、有助于提高对湿度敏感药物的稳定性等优点。

　　成功突破了上述两个产品技术壁垒，达到国际注册的质量标准，取得了药品生产批件，实现了两个品种的产业化，在缓解我国人民在心血管疾病治疗方面的用药负担的同时提高了中国医药企业在国际医药市场的竞争力。

　　奥氮平的研究主要进行稳定性留样产品的考察工作，并按照《药品注册管理办法》和相关法规的规定，完成CTD资料和相应综述资料的撰写工作;完善了晶型和粒度的研究资料，确定了奥氮平原料药的药用晶型和适用于制剂的粒度范围。目前该项目正在进行原料药和制剂的工艺验证，待验证结束后，尽快申报生产。

　　埃索美拉唑钠原料及制剂已完成了原料药合成工艺研究、药包材相容性试验、质量标准研究、6个月加速试验、12个长期稳定性研究(稳定性仍在进行中)、中试研究、工艺验证;制剂处方工艺研究、药包材相容性试验、质量标准研究、6个月加速试验、中试研究、工艺验证。刺激性、过敏性、溶血性试验;已按CTD格式整理好申报生产资料，并向省局直接申报生产。目前正在审查阶段。

　　完成了利奈唑酮的中试生产研究工作;初步建立了利奈唑酮原料药的企业质量标准;利奈唑酮原料药的中试生产工艺为自行研究开发，对该工艺进行了专利申请，申请号为201310700336.4。

　　普瑞巴林的产业化方面，突破了国外技术壁垒，对普瑞巴林原料药和制剂的工艺进行了研究，开发了新的原料药和制剂工艺，并通过小试、中试、生产放大等研究对新工艺进行了反复验证，结果证明通过2项新工艺生产的普瑞巴林原料和制剂质量均与国外原研产品一致。胶囊制剂顺利完成了中试放大，通过控制原料药粒度，保证了胶囊的装量差异在5%以内，含量达到质量标准要求的95-105%合格范围。75mg和150mg两个规格共计6个批次的中试结果表明，工艺过程参数符合设计要求，各批次收率和质量稳定，制剂溶出度和相关杂质等和原研厂胶囊质量一致。

　　2、中国通用名药高端制剂国际化发展研究

　　中国已成为世界制药大国，但还不是制药强国。中国制药业仍存在生产规模与产业集中度低、研发水平低、产品附加值低、新品种少等诸多问题。从这个角度看，中国制药业拥有巨大的上升空间和发展潜力。世界制药强国大多经历过适于本国国情的发展道路，日本走过的路可供借鉴：日本的新药开发在上世纪80年代以前和中国现在的情况类似，以仿制药为主。后来在日本政府的大力扶持与引导下逐渐形成了独立自主的研发能力，出现了武田、三共、住友等一批研发型企业，最终发展成为世界制药强国。在药品制造价值链中, 呈大宗原料药-特色原料药-通用名药-创新药物的金字塔结构。印度制药产业从80 年代的大宗原料药发展到90 年代的特色原料药, 并在90 年代末进入通用名制剂药业务,目前又开始介入新药研发, 实现了在产业价值链上的两端延伸。印度原料药产业不断调整产业结构实现了产业升级, 已经诞生了数家具有国际影响力的制药企业。印度制药企业已经形成更具国际化、更具竞争力的发展模式, 可以称之为“印度模式”。

　　目前, 我国原料药产业面临诸多不利因素。如国际市场竞争加剧、环保压力加大、出口退税率下降、利润空间被进一步压缩, 都促使我国原料药产业调整产业结构。实现我国药品制造价值链的两端延伸, 日本和印度制药产业的发展模式值得我们学习研究。从“印度模式”求“中国之路”, 不断调整产业结构, 实现产业结构的升级, 是中国原料药产业的必然选择。通用名药仿制，可以与创新药的长远发展形成有力互补。创新药的研发是必须，是中国制药行业的后备力量，投资大，周期长，收效大;而仿制药的特点是投资小，周期短、收效快，企业积极性高。两相结合，可为中国制药企业步入国际市场推波助澜。因此开展通用名药物的产业化与国际化，是促进企业参与创新的最有效手段，也是促使企业规模化、国际化、品牌化发展的最佳途径。

　　我国的原料药生产制造水平已获得国际制药业的认可，化学原料药出口品种呈多元化和精深化的特点：2012年，化学原料药在出口额中所占比重为47.7%，仍是规模最大的出口类别，有30个品种出口额超过1亿美元，重点产品包括维生素E、维生素C、6-APA、扑热息痛等。“十二五”以来，一些中小规模特色原料药成为新的增长点，如番茄红素、甾体激素类产品、辅酶Q10、4-AA、沙坦类产品、阿托伐他汀等。一些医药原料药及中间体出口向下游医药及产品延伸，如青霉素类产品从出口青霉素工业盐、6-APA等中间体向出口阿莫西林转移，头孢抗生素近年以无菌粉出口为主，且已进入到发达国家市场。但仍缺乏品牌认同度知名度，究其原因，主要是在国际规范市场销售的自主品牌药品严重匮乏。而解决这一问题的最有效手段是促进我国制药企业自主品牌制剂尤其是高端制剂的国际化。

　　我国已初步具有推进高端制剂国际化的条件和基础。化药制剂出口近年来已经取得较迅速的增长。“十二五”以来化药制剂出口年均增长30.7%，在全部出口额中所占的比重从2010年的3.8%增长到2012年的5.4%，在药品类出口额中所占比重从2010年的5.8%增长到2012年的8.5%。2012年化药制剂对欧、美、日、澳等发达国家的出口额超过了发展中国家，对发达国家市场的制剂出口额中，内资企业所占的比重首次超过了国外制药公司在华独资或合资企业，其中浙江华海药业2013年制剂出口额达到了8000万美元以上。制剂出口产品附加值也逐步提高。国内企业在欧美发达国家注册的制剂ANDA和MA累计达到70个左右，我国制剂出口正逐渐从承接国际市场代工为主向自主品牌转变。经过多年摸索，国内企业发展了一些适合自身特点的制剂国际化路径，出口产品逐渐从传统的大宗仿制药，向缓控释制剂、专科用药、首仿药等高端制剂延伸。其中华海药业新产品拉莫三嗪控释片2013年在美获利超过亿元,市场的占有率高达52%;;海正药业有6个抗肿瘤注射剂在欧盟注册，免疫抑制剂他克莫司在欧盟击败多家国外药企实现首仿，取得了180天的销售独占期;恒瑞医药抗肿瘤药物伊立替康、奥沙利分别在美国和欧盟上市，环磷酰胺即将获批，形成了有竞争力的产品组合。此外一些传统的化学原料药优势企业，如人福药业、京新药业、普洛康裕、齐鲁制药等，依托原料药国际市场的优势向制剂国际化延伸，初步形成全新产业链的国际竞争力。

　　通过对我国制药行业尤其是通用名药物制药行业发展现状与趋势分析，联盟一致认为今后三至五年中大力促进通用名药物制剂尤其是高端制剂的国际化，对于快速提高我国化学制药产业水平、扩大自主品牌药物的国际知名度市场影响力具有重要的意义。而由此形成的对中国品牌药物的认同度将会极大地有助于我国自主创新品种在国际市场的推广大与竞争，从而真正使我国的化学制药产业在国际市场占有一席之地。

　　总体来看，全球医药市场平稳发展趋势为我国医药外贸发展提供了有利的市场环境，医药进、出口增速提升，贸易平衡继续改善。但不确定因素依然较多，全球经济复苏趋缓，下行风险加大，新兴市场和发展中国家增速回落，我国医药传统优势面临新的挑战，出口发展方式面临改变，高端市场有待突破，挑战与机遇共存。

　　为力促自主品牌制剂品种的国际化，尤其是高端制剂的国际化发展，联盟向国家建议在重大专项中设立高端制剂国际化关键技术研究，通过品种研究发展促进高端制剂国际化的核心技术发展，重点包括各种与缓控释制剂相关的关键技术、无菌长效注射制剂相关技术等，同时为最大限度地服务于制药行业，联盟主动打破自有团体的束缚，建议国家从全局出发整合更多优势资源共同发展。在联盟的力促下新药创制重大专项将高端制剂国际化关键技术研究列为了2015年重点发展的专项课题，从而为我国化学制药行业的战略发展做出了重大的贡献。

　　目前，通用名药物品种产业技术创新战略联盟正按照联盟建立之初的宗旨开展通用名药物产业化的创新研究以及我国通用名药物发展的战略研究，不断为我国通用名药物制造产业发展提供服务。2014年联盟的重点仍将主要集中在两方面，一是全力推动确定的10个重大通用名药物品种的产业化创新研究，迅速集中形成我国通用名药物的品种队伍;二是继续开展通用名药物发展的战略研究，重点探索如何在联盟内部深入推广国际规范化的产业生产，提升我国通用名药物的国际市场准入能力。总之，通用名药物品种产业技术创新战略联盟将不遗余力地推动我国通用名药物产业的全面发展与提高。

　　通用名药物品种产业技术创新战略联盟

　　(中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所代章)

　　2014年2月21日